Bối cảnh của Resident Evil 6 được tạo nên bởi hai sự kiện liên quan mật thiết tới nhau, khởi đầu là vụ khủng bố sinh học tại Edonia, một khu vực thuộc Đông Âu. Sau khi nhận được tin báo về tình hình, Chris Redfield đã dẫn đầu một nhóm lực lượng của B.S.A.A - Một tổ chức chống khủng bố sinh học toàn cầu,Chris và đồng đội đã tìm tới Edonia để ngăn chặn thảm kịch này, anh nhanh chóng phát hiện ra mình và đồng đội đang phải đối mặt với một nạn dịch Zombie, và thứ tạo nên nó là một chủng Virus mới với tên gọi C-Virus. Nhiệm vụ của Chris tại Edonia đã phải chịu thất bại hoàn toàn khi anh gặp một người phụ nữ lạ mặt tên là Ada Wong, Ada đã lừa đồng đội của Chris vào một căn phòng và dùng C-virus để biến tất cả họ thành những con Tyrant hung bạo. Tất cả chuyện này đều diễn ra rất nhanh trước sự đứng nhìn bất lực của Chris, sau khi thoát khỏi Edonia, thay vì tiếp tục tìm hiểu sâu hơn vụ việc này, Chris Redfield lại chọn cách rời bỏ tổ chức B.S.A.A, cái chết của những người đồng đội trong nhiệm vụ tại Edonia đã khiến Chris phải chịu sự dằn vặt rất lớn, anh trốn tránh tất cả và trở thành một kẻ nát rượu..6 tháng sau, tại trường Đại Học Ivy thuộc thành phố Tall Oaks ở Mỹ, Tổng Thống của đất nước này là Adam Benford quyết định tổ chức một hội nghị có liên quan tới thảm họa thành phố Raccon xảy ra 15 năm trước. Ngài Tổng Thống dự định sẽ đem tiết lộ một bí mật về thảm họa này với tất cả mọi người, nhưng không may, thành phố Tall Oaks ở thời điểm đó bất ngờ vướng phải một vụ khủng bố sinh học, Tổng Thống Adam Benford đã bị nhiễm virus và trở thành Zombie khát máu ngay trước mắt của Leon S. Kenedy, người đi theo bảo vệ ông. Tình huống này thực sự đã khiến Leon rất khó xử, nhưng rốt cuộc anh vẫn phải buộc nổ súng với Tổng Thống khi ông bất ngờ lao tới tấn công Helena Harper, một đồng nghiệp của anh.. Sau khi Leon và Helena nhận được cuộc gọi khẩn cấp thông báo tình hình từ Hunnigan, họ giờ đây đã có thêm một nhiệm vụ mới hết sức nguy hiểm, đó là tìm ra kẻ đang đứng sau mọi việc này..
Có lẽ chúng ta nên bắt đầu với Leon S. Kenedy, một trong những nhân vật được game thủ yêu thích nhất trong dòng game Resident Evil. Leon đã từng được sử dụng làm nhân vật chính trong một vài phiên bản trước của dòng game Resident Evil và anh sẽ được đưa xuất hiện trở lại trong phiên bản thứ 6 này với một diện mạo hoàn toàn mới. Khuôn mặt của nhân vật này giờ đây tuy đã thay đổi bởi tuổi tác và thời gian, nhưng vẫn là tính cách " trong nóng ngoài lạnh ", vẫn là kiểu tóc mái lệch che gần nửa khuôn mặt đầy phong cách, nên chúng ta có thể dễ dàng nhận ra hình tượng của chàng cảnh sát R.P.D ngày nào..
Khởi động màn chơi đầu tiên với Leon, game thủ sẽ phải giúp nhân vật này tìm đường rời khỏi trường Đại Học Ivy, khi di chuyển được một đoạn người chơi sẽ phát hiện ra toà nhà này đã mất hết nguồn điện, bao trùm xung quanh nó lúc này sẽ là một màu đen thẳm, qua những khung cửa kính vỡ, một vài tia sáng yếu ớt chiếu từ bên ngoài vào càng khiến người chơi có cảm giác ớn lạnh tâm trí, muốn rời khỏi chốn đây càng sớm càng tốt. Có vẻ như Capcom đã phải đầu tư rất kỹ về mảng đồ hoạ trong phiên bản Resident Evil lần này.

Yếu tố phối hợp đồng đội trong Resident Evil 6 cũng được lưu giữ lại từ những phiên bản game trước với một số cải thiện đáng kể. Người chơi có thể áp sát người vào bức tường cạnh 1 cánh cửa nào đó, ra hiệu cho đồng đội của mình giữ khoảng cách với cánh cửa để bạn từ từ mở nó ra, nếu đằng sau cánh cửa ấy là 1 con Zombie đang chờ chực, người đồng đội của bạn sẽ lùi lại để dụ nó tiến tới, tạo cơ hội cho bạn tiếp cận mục tiêu từ phía sau và xử đẹp nó, đây cũng là 1 cách khá hay giúp người chơi có thể " đỡ " được nhiều tình huống " khó đỡ " trong trò chơi. Al máy điều khiển N.P.C được nâng cao giúp cho đồng đội sẽ biết tung hộp đạn hỗ về phía bạn trong những tình huống cấp bách, lập tức cúi mình xuống nếu biết bản thân đang cản trở tầm ngắm của bạn, kịp thời kích thuốc cứu sống bạn vào những thời khắc bạn nguy kịch, và tất nhiên màn hình " Game Over " sẽ lạnh lùng hiện ra nếu người chơi để đồng đội của mình ngã xuống.